Incivo (Incivo 375 mg)

Share Tweet Pin it

Beskrivningen är aktuell på 13/11/2015

  • Latinska namn: telaprevir
  • ATX-kod: J05AE11
  • Kemisk formel: C36H53N7O6
  • CAS-kod: 402957-28-2

Kemiska egenskaper

Telaprevir är ett antiviralt medel, en hämmare NS3-4A proteaser orsakssamband hepatit C. Ämnet är tillverkat i filmdragerade tabletter och används i kombination med andra läkemedel.

Farmakologisk aktivitet

antiviral.

Farmakodynamik och farmakokinetik

För normal replikation av hepatit C-viruset är det nödvändigt serin NS3-4A proteas. Detta ämne hämmar proteaset, varigenom viruset förhindras att multipliceras.

Det är bevisat att de mer vilda stammarna av viruset ibland har motstånd mot läkemedlets verkan. Korsresistens ägs av denna förening och representanter för klassen proteashämmare i systemet replikon av HCV. Det finns dock inga tecken på repeterande behandling hos patienter som inte har något immunsvar mot Telaprevir.

Farmakokinetiska parametrar för läkemedlet studerades hos patienter med hepatit C och friska frivilliga. Läkemedlet administrerades vid en standarddos på 2250 mg per dag i 3 månader i kombination med ribavirin och peginterferon alfa eller separat från droger. När det gäller monoterapi var plasmakoncentrationen av läkemedlet lägre än vid komplex behandling.

När tabletten går in i matsmältningsorganet absorberas den aktiva beståndsdelen i tunntarmen. Den maximala koncentrationen observeras efter 4-5 timmar. Studier utanför den levande organismen separat på humana celler har visat att Telaprevir är ett substrat P-glykoprotein.

Det bör noteras att när läkemedlet samlades i en fetthaltig fettmat ökade plasmakoncentrationen med 20%. Vid samtidig minskning av läkemedlet minskade AUC med nästan 73%.

Ämnet binder till blodplasmakroteiner med 60-75% (albumin, glykoprotein). Metabolism i levern är ganska effektiv. I kroppen genomgår denna förening reaktioner hydrolys, oxidation och restaurering av. Metaboliter finns i blodplasma, avföring och urin. De viktigaste metaboliterna av läkemedlet är R-diastereomer av telaprevir (mindre aktiv) pyrazinsyra, alfa ketoamidny inaktiv metabolit.

Denna kemiska förening fungerar som en hämmare av isoenzym CYP3A4. Det är omöjligt att helt utesluta eventuell induktion av andra metaboliska enzymer. Under laboratoriestudier visades det att läkemedlet inte hämmar alkohol dehydrogenas, UGT1A9 eller UGT2B7. Läkemedlet utsöndras huvudsakligen med avföring, utandad luft och urin.

Det har inte gjorts några studier om effekten och säkerheten av användningen av läkemedlet hos personer under 18 år och över 65 år. Hos patienter med svårt njursvikt är den maximala koncentrationen i blodet 10% högre än hos friska människor. En förändring noteras också farmakokinetiska parametrar hos personer som lider av leversjukdomar av varierande svårighetsgrad.

Beroende på kön eller ras hos patienten utförs dosjustering inte.

Indikationer för användning

Ämnet är förskrivet som en del av en omfattande behandling:

  • i kronisk hepatit C av genotyp 1, åtföljd av leversjukdom (cirros) i kombination medribavirin och peginterferon alfa, om antiviral terapi inte tidigare har utförts
  • patienter med hepatit C som genomgått behandling interferon alfa (monoterapi eller kombination med ribavirin), inklusive de som har ett återfall, brist på effekt eller ofullständigt svar på behandlingen.

Kontra

Läkemedlet används inte:

  • i kombination med droger, vars ämnesomsättning beror på isoenzym CYP3A, antiarytmiska läkemedel 3, 1Aeller 1C klasser (förutom lidokain);
  • vid allergier på den aktiva substansen
  • hos barn under 18 år och äldre patienter över 65 år.

Biverkningar

Mer än 5% av patienterna som behandlades med läkemedlet observerades: klåda, diarré, utslag på huden, anemi (tung - i 2-3%), lymfopeni, illamående och kräkningar, trombocytopeni.

Biverkningar kan också uppstå på grund av samtidig användning interferon och ribavirin.

Under behandlingen var det ofta:

  • svampskador i munhålan, hypotyreos, svimning, svaghet, förvrängning av smakupplevelser;
  • sprickor och blödningar från anuset, anorektal klåda (symtom av mild eller måttlig svårighetsgrad);
  • svullnad i ansiktet, eksem, allergiska utslag
  • hyperurikemi, hyperbilirubinemi, hyperkalemi;
  • låg hemoglobin och kvantitet leukocyter;
  • öka LDL, kolesterol, kreatinin i blodet.

Under eftermarknadsstudier med okänd frekvens utvecklades följande: toxisk epidermal nekrolys, uracil nefropati, multiform erytem exudativ, prenal azotemia.

Telaprevir, Bruksanvisning (Metod och Dosering)

Läkemedlet ska behandlas av en erfaren läkare som ska ordinera en adekvat behandling och dosering.

Läkemedlet i form av tabletter tas in med 0,75 gram (2 tabletter vid 0,375 g) 3 gånger om dagen med jämna mellanrum (var 8: e timme). Det finns också ett behandlingsschema där 3 tabletter (1,125 gram) tas 2 gånger om dagen under en måltid. Den rekommenderade dagliga dosen är 2 gram 250 mg telaprevir per dag (6 tabletter av 375 mg).

Tabletten kan inte delas, smulas eller tuggas. Det är mest effektivt att ta medicin medan man tar mat med högt kaloriinnehåll, med hög fetthalt.

Det rekommenderas att använda läkemedlet som en del av komplex behandling i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Ytterligare läkemedel ska också tas minst 12 veckor efter avslutad behandling med Telaprevir.

Varaktigheten av behandlingen beror på laboratorieparametrarna och patientens tillstånd.

Det finns också ett behandlingsschema som använder boceprevir och Telaprevir för HIV-infekterade patienter med hepatit C. Dosering ordineras av en läkare.

överdos

Vid långvarig användning av stora doser (1,9 gram) i 4 eller flera dagar kan det finnas: snedvridning av smakförnimmelser, diarré, brist på aptit, huvudvärk, illamående, kräkningar. Som en behandling stöds arbetet med viktiga system i patientens organ. Du kan tvätta magen, ta enterosorbents ineffektiva. Ämnet har inget specifikt motgift.

interaktion

Farmakokinetiken för läkemedlet påverkas direkt av droger som metaboliseras av isoenzymet CYP3A eller P-glykoprotein. Inhibitorer av dessa enzymer leder till en ökning av plasmakoncentrationen av Telaprevir. Telaprevir kan i sin tur öka biverkningarna och förlänga den terapeutiska effekten av att använda sådana droger.

När det kombineras med ett läkemedel triazolam och midazolam förlängd och intensifierad sedering, ökad andningsdepression.

Kombinerad läkemedelsbehandling med amiodaron, bepridilom, pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, alfuzosin, sildenafil ökar risken för hjärtrytmstörningar, kan sänka blodtrycket.

ergotamin, ergonovin, dihydroergotamin och atovastin kan leda till spasmer av perifera kärl eller ischemi.

När läkemedlet kombineras med lovastatin, atorvastatin och simvastatin ökad risk för utveckling myopati och rabdomyolys.

Telaprevir minskar plasmanivåerna escitalopram. andra selektiva serotoninåterupptagningsinhibitorer Med läkemedlet i kombination med försiktighet kan du behöva justera dosen.

Använd inte detta ämne parallellt med antiarytmiska läkemedel klass 3, 1A eller 1C klass.

Samtidig administrering av Telaprevir och rifampicin orsakar en minskning av AUC för det antivirala medlet med cirka 90%. Samtidig mottagning av droger är kontraindicerad.

Det rekommenderas inte att kombinera antivirala tabletter med droger St John's wort parfymerad.

Samtidig mottagning inducerare av mikrosomala leverenzymer och droger minskar signifikant effektiviteten av antiviral terapi.

Detta ämne ökar koncentrationen digoxin i blodet. Därför rekommenderas det att använda den minimalt aktiva dosen av det antiarytmiska läkemedlet, för att övervaka dess nivå i plasma.

Om i parallell med att ta denna medicin tar patienten zolpidem, Det är nödvändigt att justera dosen av sömntabletter.

ketokonazol och itrakonazol öka plasmanivåerna av läkemedlet och vice versa. Om du behöver dela båda drogerna kan du inte ordinera doser antifungala medel högre än 200 mg.

Fall beskrivs vid kombinerad behandling vorikonazol, posakonazol med Telaprevir ledde till utvecklingen av ventrikulär takykardi och förlänga intervallet QT. Det är svårt att förutse hur båda drogerna påverkar ämnesomsättningen av varandra och människokroppen som helhet. Kombination av droger rekommenderas inte.

När läkemedlet kombineras med amlodipin Den biologiska tillgängligheten hos sistnämnda ökar nästan 3 gånger. Det är nödvändigt att justera dosen och noggrant övervaka patientens tillstånd.

Samtidig administrering av läkemedlet och ritonavir (atazanavir) kan minska biotillgängligheten av telaprevir med 20% och ökningen av samma indikator i atazanavir på 17%. Under behandlingen rekommenderas att övervaka koncentrationen bilirubin i blodet.

Läkemedlet minskar effektiviteten efavirenz och ökar TDF.

Det rekommenderas inte att kombinera läkemedlet med sildenafil eller vardenafil. Med stor försiktighet tas tadalafil.

Försäljningsvillkor

Du kan behöva recept.

Särskilda instruktioner

Med extrem försiktighet används läkemedlet kliniskt signifikant bradykardi, förlängningsintervall QT, med hjärtsvikt, med hypomagnesemi eller hypokalemi, hos patienter med leverinsufficiens.

Om det under behandlingen var biverkningar, varför det var nödvändigt att sluta ta pillerna, är det därför inte lämpligt att återuppta behandlingen med läkemedlet.

Under behandlingen rekommenderas att övervaka nivån av kalium, kalcium och magnesium i blodet.

Enligt kliniska indikationer och vid 4 och 12 veckors behandling kan virusbelastningstest utföras. Om testet inte har någon positiv effekt på sjukdomsförloppet måste behandlingen avbrytas.

Innan du börjar med medicinen måste du göra ett fullständigt blodantal med leukocytformeln, bestämma nivån av elektrolyter i blodet, serumkreatinin, urinsyra och TSH.

Det finns otillräckliga data om användningen av detta ämne vid behandling av patienter som har genomgått organtransplantation eller är i färd med att bli givare. I denna grupp behandlas läkemedlet inte med läkemedlet.

Vid tiden för komplex terapi med detta läkemedel i blodet kan koncentrationen öka TSH, Detta indikerar ett återfall eller primär utveckling hypotyreos.

Läkemedlet har praktiskt taget ingen effekt på patienternas förmåga att köra. Det bör emellertid beaktas fall av svimning och svullnad retinopati.

barn

Studier av läkemedlets effekt och säkerhet har inte genomförts.

Vid graviditet och amning

Strax före behandlingens början är det nödvändigt att skicka graviditetstest. Det är bättre att inte planera ett barn i 6 månader efter avslutad behandling.

Läkemedlet påverkar effekten av hormonella preventivmedel, det är nödvändigt att använda barriärmetoder för preventivmedel. Mottagning av tabletter kan förnyas 2 månader efter avslutad behandling.

Det rekommenderas att sluta amma.

Preparat som innehåller (Analoger)

Telaprevir i Ryssland har ett handelsnamn Insivo.

Recensioner om Telaprevir

Recensioner om drogen lite. Läkemedlet är ganska effektivt, men dyrt. Biverkningar manifesteras inte oftare än beskrivet i anvisningarna, men parallellt intag av andra droger kan förvärra det allmänna välbefinnandet.

Pris på Telaprevir, var du kan köpa

Köp Telaprevir i drogen Insivo Det är möjligt för 80-450 tusen rubel för packning, 168 tabletter av 375 gram vardera.

Ny botemedel mot hepatit C

Officiell WHO-statistik visar att minst 150 miljoner människor är bärare av hepatit C-viruset (HCV-infektion). Bland dem dör 300 000 människor varje år på grund av leverinsufficiens orsakad av virusbelastning. I Ryssland, statistiken över antalet infekterade "floats" på grund av bristen på tillförlitliga data. Experter menar emellertid att epidemiologi i Ryska federationen är cirka 5-7 miljoner smittade, vilket motsvarar 2,5% av landets totala befolkning.

"Fri" behandling i Ryssland

Idag är den enda behandlingen för hepatit C interferonkursen, möjligen i kombination med ribavirin, även om det har kliniskt bevisats att dess effektivitet inte överstiger 40%. Dessutom kan det inte kallas allmänt tillgängligt, eftersom en kurs på 12-36 månader krävs, vars kostnad varierar från 0,5 till 1 miljon rubel, respektive. I genomsnitt kostar behandling av en patient 840 tusen rubel.

I detta avseende genomför RF-ministeriet för hälsa särskilda program för så kallad fri behandling. Från 2007 till 2009 I olika regioner i landet fanns det finansiering för patienter som lider av kronisk hepatit C. Men i verkligheten på grund av den enorma listan över byråkratiska förfaranden fick endast 10% av behövande patienter en fri kurs. Och sedan 2010 började man bara behandla de som smittats med både HCV- och HIV-infektion. Således är flertalet ryska medborgare faktiskt inte tillgängliga för behandling.

Med rättvisa bör det sägas att i augusti 2016 lanserades ett riskdelningsprogram, som övervakas av Hälso- och sjukvårdsministeriets högsta hepatolog, P.O. Bogomolov. Det egna programmet är att ändra läkemedelsföretagens paradigm för handelsverksamhet. Det innebär att läkemedel för patienter med hepatit C kommer att köpas genom uppskjuten betalning. Och hela kostnaden för produkterna betalas endast om patienten efter användning av droger verkligen blev bättre.

Förhandlingar pågår för närvarande om ett liknande samarbete med flera läkemedelsföretag. Och enligt Bogomolov uttryckte i detta projekt lusten att delta inte bara inhemska utan också utländska producenter. Speciella varumärken har dock ännu inte nämnts, och det är ännu inte känt vilka byråkratiska problem som människor kommer att möta för att delta i detta program.

Nya droger

Inte bara en hög förekomst av infektion inducerar forskare att utveckla nya läkemedel, men också låg verkningsgrad, höga kostnader och många biverkningar som kännetecknar klassisk terapi interferon och ribavirin. Den huvudsakliga forskningsriktningen är utvecklingen av läkemedel som direkt förstör viruset och minskar dess replikation utan hepatotoxisk bieffekt. En viktig roll spelas av studier av virusets molekylära struktur för att isolera de huvudsakliga DNA-fragmenten som stimulerar utvecklingen av den patologiska processen.

Under forskning utvecklades inhibitorer av virala polymeraser och proteiner, vilket visade ganska hög effektivitet. De flesta läkare tror emellertid att dessa läkemedel inte är fristående och är effektiva endast när de kombineras med interferon. Ändå tillåter några av de förbättrade formerna av droger oss att modifiera antiviral terapi genom att avvisa hepatotoxiska aktiva substanser.

Om produktnamnet slutar med "-previr", hänvisar till en grupp av proteashämmare av viruset, om "-buvir" - är en polymerashämmare, och om "-asvir" - att hämmare av NS5A protein. En separat grupp innefattar experimentella droger, i synnerhet mikro-RNA-virus (Miravirsen) -blockerare.

Telaprevir, Boceprevir, Narlaprevir

Den första framgångsrika utvecklingen inom området för att skapa effektiva läkemedel för HCV-infektion var drogerna Telaprevir (Insivo) och Bocepreviros. Dessa riktade droger, som tillhör gruppen av proteashämmare, utvecklades under 2011. Under tre år fanns det kliniska prövningar i USA och Europa, vilket ledde till att deras effektivitet fastställdes.

Fram till utseendet av Telaprevir och Boceprevir utvecklades en proteashämmare BILN 206 2004. Studier har visat att detta ämne inom två dagar minskade virusbelastningen med 100-1000 gånger. Däremot såldes inte läkemedlet på grund av dess höga kardiotoxicitet.

Nu är Telaprevir (kurs om 12 veckor) och Bocepreviir (kurs om 24 veckor) ordinerad i form av en gemensam trestegsbehandling, som tolereras ganska väl av patienterna. Konceptet med trestegsbehandling innebär samtidig administrering av Telaprevir eller Bocepreviros, Interferon och Ribavirin. Av biverkningarna, förutom en mild hudklapp och en upprörd smakupplevelse. Det noterades att effektiviteten av dessa läkemedel ökat signifikant från 34% till 81%, om patienten tidigare hade tagit Interferon och Ribavirin. Men medan den genomsnittliga effektiviteten hos dessa läkemedel är bara 60%.

Det är etablerat att Telaprevir främjar ackumuleringen av resistenta mutagena former av viruset i kroppen. Även om läkare tror att de redan bildas under patogenesen av hepatit C. Antalet mutagener är 0,2-2% av alla virusceller.

Mer intressant utveckling kan kallas Narlaprevir, ett läkemedel som skapats av ryska forskare 2009. Omedelbart efter syntesen av ett stabilt molekylärt komplex började storskaliga kliniska prövningar och tillförlitliga resultat erhölls 2016. Det visade sig att efter en sex månaders kurs i patienter med genotyp 1 HCV-infektion registrerades SVR i 89% av primär patienterna och 70% av dem som redan har fått interferonbehandling. Dessa resultat är av stor betydelse, eftersom en positiv trend registrerades hos 59% respektive 24% av patienterna under behandlingen enligt interferon + ribavirin.

Utvecklingen av Narlaprevir genomfördes gemensamt med Texas Institute of the Liver, och totalt 700 miljoner rubel spenderades på detta projekt, varav 120 miljoner budgeteras. Det tillkännagavs om frisläppandet av detta läkemedel till en bred marknad, och tillverkaren lovade att priset skulle vara flera gånger lägre än utländska motsvarigheter. Det finns bevis för att det nu produceras på den georgiska läkemedelsfabriken i Yaroslavl och säljs under handelsnamnet Arlansa.

Sofosbuvir

En annan rad nya läkemedel är Sofosbuvir, en nukleotidanalog som säljs under handelsnamnet Sovaldi. Den ingår i listan över WHO: s viktigaste läkemedel, men dess värde kan säkert kallas transcendentalt för den genomsnittliga personen. Nu används flera behandlingsregimer med Sofosbuvir:

Kliniska studier har visat att användningen av Sofosbuvir kan minska interferonbehandlingstiden med 2-4 gånger och minska antalet biverkningar betydligt.

De största produktionsresurserna är belägna i Indien, där Sofosbuvir produceras under ett dussin olika kommersiella namn. Faktum är att de faktiskt produceras i två fabriker i olika städer, och det finns ingen grundläggande skillnad mellan problemets egenskaper. Tabletterna från det första företaget eller fabriken (Hetero Laboratories Limited) har en ljusgul färg med inskrifterna "S14" och "H" på sidorna. Tabletter av det andra företaget (Natco Pharma Limited) är framställda i brun färg och har inskriften "400". Det är hela skillnaden, och deras sammansättning och principen om farmakologisk verkan är densamma.

Det viktigaste är att alla sålda Sofosbuvir är samma tabletter som produceras i Indien. De distribueras bara med olika namn och olika priser, enkelt sagt, det här är förmedlarens marknadsföringskurs. Därför är det ingen mening att ta ett dyrare läkemedel, eftersom det redan är ganska dyrt. Bland de sålda generika (kvalitativa analoger) kan uppmärksamma Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir och andra.

Sofosbuvir +...

Sedan 2013 och till och med är Sofosbuvir fortfarande en av de viktigaste komponenterna i icke-interferonbehandling. Därför används den som den huvudsakliga aktiva substansen i kombination med andra droger. Som ett resultat av syntesen av flera kemiska komponenter skapades läkemedel med sådana kommersiella namn:

  • Epclusa (Sofosbuvir Velpatasvir +) - aktiva polymerashämmare godkändes av FDA kontroll ansvarar för kvalitetskontrollen och US droger som ett effektivt medel för att korrigera bezynterferonovoy terapi av patienter med någon genotyp HCV-infektion. Människor utan cirros får en tre månaders kurs, vars effektivitet är 100% för 2: e, 4: e och 6: e genotyperna och 98% för resten. Patienter med komprimerad cirros får en tre månaders kurs, vars effektivitet är 83% enligt resultaten av kliniska prövningar. Om läkemedlet ges till personer i 6 månader uppnås ett fortsatt virologiskt svar hos 86% av patienterna. För dem som lider av ett dekompenserat skorpuskris har en sexmånadersperiod av Epclusa med ribavirin visats, vilket har härdat 94% av patienterna. Det bör dock noteras att kostnaden för drogen i USA är 75 000 dollar.
  • Harvoni (Sofosbuvir + Ladipasvir) är det tredje WHO godkända läkemedlet för behandling av kronisk hepatit C, men den är endast effektiv vid den första genotypen. Som ett resultat av kliniska prövningar har det visat sig att effektiviteten hos Harvoni är densamma för monoterapi och samtidigt med ribavirin. En vidhängande virologisk effekt observeras hos 99% av patienterna med fibrös degenerering av levern och hos 95% av patienter med cirros. Fram till 2015 köpte Georgien drogen Sowaldi för det statliga behandlingsprogrammet, varav 20 tusen människor faller från 160 tusen i behov. År 2016 beslutade Georgiens hälsovårdsministerium att köpa Harvoni, eftersom ett sådant behandlingssystem är billigare och effektivare. En liknande effekt och effekt är generiska Hepcinat LP och Twinvir.

Frågan om huruvida köpet av generik är lämpligt är nu öppet. De som får dyr behandling med ursprungliga droger i Tyskland, Israel eller USA, hävdar att det bara kan hjälpa till. Människor med en mer blygsam ekonomisk situation säger att det inte finns något att överbetala, eftersom generiker också bidrar till att återhämta sig. Därför löses tvister endast genom ekonomiska medel. När allt kommer omkring, om tre månaders Harvonia-priset kostar $ 50 000, kostar samma Twinvir $ 2.100.

Men när man köper analoger är det väldigt viktigt att inte köra in i en falsk. Officiella generiska produkter med licensierad franchise finns endast i Indien. Kvaliteten på analoger, som produceras i Kina eller Egypten, är fortfarande i tvivel.

Orimligt höga priser på läkemedel som Harvoni, Telaprevir och andra tillverkare förklarar detta: "Det är fortfarande billigare och säkrare än transplantation." Det vill säga, en sådan kostnad är kommersiellt konstruerad och inte relaterad till tekniska svårigheter vid framställning av droger.

Sofosbuvir + Daklutasvir / Simeprivir

Förutom de kombinationsdoser som innehåller Sofosbuvir kan patienten ta medicinen separat, till exempel Sofosbuvir med daklatasvir eller simeprevir. Kombinationen av Sofosbuvir + Ladipasvir har länge inte ansetts vara en kombination av två separata läkemedel på grund av frisläppandet av Harvoni och generika.

När det gäller Daklataswir och Simeprevir släpptes de båda 2015 som ett tillägg till Sofosbuvir för att förbättra effektiviteten. Förekomsten av dessa komponenter ökade emellertid endast kostnaden för allmän terapi med 66 000 dollar, och som ett resultat uppgick den till 170 000 dollar (2015, USA). Preference för denna eller den typen av terapi ges beroende på den enskilda anamnesen och patientens aktuella tillstånd. Nu erbjuder läkare sådana behandlingsregimer:

Insivo® telaprevir

instruktion

  • ryska
  • kazakiska ryska

Handelsnamn

Internationellt nonproprietary namn

Doseringsform

Tabletter belagda med en filmbeläggning, 375 mg

struktur

En tablett innehåller:

verksamt ämne - telaprevir 375 mg,

hjälpämnen: hypromellos, kalciumvätefosfat vattenfritt acetat succinat, mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid, natriumlaurylsulfat, kroskarmellosnatrium, natriumstearylfumarat,

skalkomposition: alkoholpolyvinyl, makrogol, talk, titandioxid (E171), järnoxidgult (E172).

beskrivning

Tabletterna täcks med en filmbeläggning av en gulbrun färg av en kapslarform med en gravyr "T375" på ena sidan. På pausen är tabletterna vita eller nästan vita i färg.

Farmakoterapeutisk grupp

Antivirala läkemedel för systemisk användning. Antivirala läkemedel med direkt åtgärd. HIV proteashämmare. Telaprevir.

ATX-kod J05AE11

Farmakologiska egenskaper

farmakokinetik Telaprevir intas med mat i en dos av 1125 mg två gånger dagligen i 12 veckor i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Alternativt kan telaprevir tas oralt med mat i en dos av 750 mg var 8: e timme i 12 veckor i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Området under telaprevirs koncentrations-tidskurva (AUC) med samtidig användning av peginterferon alfa och ribavirin ökar i jämförelse med regimen när endast telaprevir används.

AUC telaprevir genom att kombinera det med peginterferon alfa-2a och ribavirin är väsentligen liknande AUC, det observerade när de appliceras med peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Telaprevir tas oralt, absorberas, huvudsakligen i tunntarmen. Tecken på absorption i tjocktarmen observerades ej. Maximal plasmakoncentration (Cmax) efter en enstaka dos av telaprevir uppnås huvudsakligen inom 4-5 timmar. In vitro-studier utförda på humana Caco-2-celler visade att telaprevir är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp).

Exponering av telaprevir var liknande vid en daglig dos på 2250 mg enligt 750 mg schemat var 8: e timme eller 1125 mg två gånger om dagen. Baserat på farmakokinetisk simulering telaprevir exponering vid jämvikt, förhållandet mellan de geometriska medel minsta kvadrat (90% Cl) för kretsen 1125 mg två gånger per dag, och kretsarna 750 mg var 8: e timme var 1,08 (1,02; 1,13) för AUC24, ss, 0,788 (0,827; 0,930) för Ctrough, ss och 1,18 (1,12, 1,24) för Cmax, ss.

Telaprevir AUC ökade med 20% vid dess mottagning efter konsumtion kalori mat med en fettrik diet (56 g fett, 928 kcal) i jämförelse med den upptagande förtär efter en standardnormal mat energivärde (21 g fett, 533 kcal). Vid mottagning av telaprevir jämfört med fastande tillstånd som fick mat efter att ha ätit en standardeffektvärde, var AUC minskade med 73%, medan ta drogen efter att ha ätit mat med hög proteinhalt och en reducerad kalorihalt (9 g fett, 260 kcal) -AUC minskade med 26%. Även AUC minskade med 39% när det togs efter konsumtion av kalorimat med låg fetthalt (3,6 g fett, 249 kcal). Därför ska telaprevir tas med mat.

Telaprevir är associerat med cirka 59% -76% med plasmaproteiner. Telaprevir binds huvudsakligen till alfa 1-syra glykoproteinet och albuminet.

Efter oral administrering beräknas fördelningsvolymen (Vd) till 252 liter, med en interindividuell variation på 72,2%.

Telaprevir metaboliseras i stor utsträckning i levern, inklusive hydrolys, oxidations- och reduktionsreaktioner. I avföring, blodplasma och urin har många metaboliter identifierats. Har det visat sig att de stora metaboliter av telaprevir när flera intag är R-diastereomer av telaprevir (30-faldigt mindre aktiv), den pyrazin syrametabolit och utsattes för en reduktionsreaktion på alfa ketoamidnoy kommunikations telaprevir (inaktiv).

Studier som utförts under förhållanden in vitro, med användning av rekombinanta isoformer av den humana cytokrom P450 (CYP), har visat att CYP3A4 är den huvudsakliga isoformen av CYP, som ansvarar för CYP-medierad metabolism av telaprevir. Andra enzymer kan också delta i ämnesomsättningen. Studier med användning av rekombinant humant CYP Superforce visade att telaprevir är en hämmare av CYP3A4 med en inhiberande effekt mot CYP3A4 i humana levermikrosomer är beroende av tid och koncentration av telaprevir. In vitro-tillstånd var ingen signifikant hämning av teloprevir med CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2D6-isoenzymer. Baserat på resultaten av kliniska studier av läkemedelsinteraktioner kan man inte utesluta möjligheten till induktion av metaboliska enzymer. Det är inte känt om telaprevir är ett substrat, inducerande eller hämmare för andra transportproteiner än P-zn.

Efter oral administrering av en enstaka dos av 750 mg telaprevir hos friska individer utsöndrades 90% av dosen med avföring, urin och utandningsluft i 96 timmar efter dosering. I genomsnitt utsöndras cirka 82% av den administrerade dosen genom avföring, 9% av andningsluften och 1% urin. Utsöndringen med obearbetade avföring av telaprevir och formen av metaboliten VRT-127394 var 31,8% respektive 18,7%.

Efter oral administration var den totala clearance (Cl / F) för telaprevir 32,4 l / h med en interindividuell variabilitet på 27,2%. Medelvärdet av halveringstiden efter oral administrering av en enstaka dos telprevir 750 mg varierar vanligen från 4,0 till 4,7 timmar. I jämviktsläget är den effektiva halveringstiden ungefär 9 till 11 timmar.

Telaprevir AUC ökade oproportionerligt flera (vid höga doser det ökade något mer) efter oral administrering av enkla doser av från 375 till 1 875 mg med mat som är förmodligen på grund av mättnad (mättnad) metabolismvägar eller molekylära transportörer.

En ökning av dosen från 750 mg var 8: e till 1 875 mg var 8: e timme i en multidosstudie visade en ökning av sublinjen (cirka 40%) av telaprevir exponering.

Farmakokinetiken för telaprevir utvärderades efter en engångsdos på 750 mg hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance 25 gånger förstoring av IC50 telaprevir). Aminosyrasubstitutioner reproducerade med användning av HCV RNA erhållet från serumprover av patienter visade liknande resultat.

i vitro förmågan att replikera telaprevir-resistenta varianter var lägre jämfört med vildtypen.

Korsresistens (motstånd)

Resistens mot telaprevir-mutationer av HCV har analyserats för korsresistens mot andra proteashämmare. Repliconer med enstaka substitutioner vid position 155 eller 156 och dubbla substitutioner i resterna 36 och 155 demonstrerade korsresistens mot alla proteashämmare som användes i experimentet. Alla de studerade telaprevirresistenta aminosyramutationerna förblev fullständigt känsliga för interferon-alfa, ribavirin och nukleosid och icke-nukleosidhämmare av HCl-polymeras. Inga kliniska data på nytt behandling av patienter som observerade ineffektiviteten av terapi baserad på HCV NS3-4A proteashämmare, såsom telaprevir, och för närvarande finns inga kliniska data som visar genomförbarheten av återanvändning takt telaprevir behandling.

Effekt och säkerhet Insivo® av kombinationsantiviral terapi med pegylerat interferon-alfa och ribavirin utvärderades hos patienter med kronisk HCV (genotyp 1) som tidigare obehandlade (naiv) och patienter som tidigare behandlats (patienter med återfall, partiell och noll respons). SVR (SVR) efter trippelbehandling med Insivo® erhölls i 79% av naiva patienter, 84% av patienterna med återfall, 61% av patienter med ett partiellt svar och 31% av patienter med ett nollsvar.

Indikationer för användning

Insivo®, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin, är indicerat för behandling av kronisk hepatit C av genotyp 1 hos vuxna patienter med kompenserad leversjukdom (inklusive cirros):

som inte tidigare fått läkemedelsbehandling (naiv)

som tidigare behandlats med interferon alfa (pegylerat eller oparett) i monoterapi eller i kombination med ribavirin, inklusive patienter som upplevde återfall, delvis eller inget svar (för detaljer, se "Särskilda instruktioner").

Dosering och administrering

Behandling med Insivo® ska utföras av en läkare som har erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Insivo® ska tas med ribavirin och antingen peginterferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2b. Se avsnittet "Särskilda instruktioner" för valet av peginterferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2b. För information om specifika doser av peginterferon alfa och ribavirin, se instruktionerna för användning av dessa läkemedel.

Tabletter ska tas hela inuti (tyg, bryt eller upplös inte tabletter).

Insivo®, 1125 mg (tre tabletter, filmdragerade, 375 mg) ska tas oralt två gånger dagligen under måltiderna; eller Insivo®, 750 mg (två tabletter belagda med 375 mg vardera) var 8: e timme med mat. Den totala dagliga dosen är 6 tabletter (2.250 mg). Att ta emot Insivo® utan mat eller utan att observera intervallen mellan doser kan leda till en minskning av koncentrationen av telaprevir i plasma och en minskning av den terapeutiska effekten av Insivo®.

Behandlingstid - vuxna patienter som inte tidigare fått medicin och patienter som upplevde ett återfall under tidigare behandling

Behandling med Insivo® bör påbörjas som en del av en kombination av antiviral terapi (PVT) med peginterferon alfa och ribavirin och fortsätta under 12 veckor (se figur 1).

- Hos patienter med ej detekterbara nivåer av RNA av hepatit C-virus (HCV-RNA) vid 4:e och 12: e veckan av genom ytterligare 12 veckors terapi endast peginterferon alfa och ribavirin, är den totala varaktigheten av behandlingen 24 veckor.

- Hos patienter med en detekterbar HCV-RNA-nivå på mindre än 1000 U / ml, 4 veckor eller 12 veckor, ges ytterligare behandling under 36 veckor med endast peginterferon alfa och ribavirin, med en total behandlingstid på 48 veckor.

- För alla patienter med cirros, oberoende av den oupptäckbara nivån av HCC-RNA vid vecka 4 eller 12, rekommenderas en ytterligare 36 veckors behandling med peginterferon alfa och ribavirin enbart, med en total behandlingstid på 48 veckor.

Figur 1. Behandlingstiden hos patienter som inte tidigare fått antiviral behandling av hepatit C eller som tidigare har återkommit.

ochnsivo®

peginterferon alfa + ribavirin (i händelse av att HCV RNA detekteras vid 4: e eller 12: e veckan)

peginterferon alfa + ribavirin

4 veckor 12 veckor 24 veckor 48 veckor

HCV-RNA-nivån bör kontrolleras vid 4: e och 12: e veckan för att bestämma varaktigheten av behandlingen. I fas 3-studier användes realtids-PCR med en känslighet av 25 IE / ml för den kvantitativa metoden och 10-15 IE / ml för en kvalitativ metod för att detektera odetekterbara HCV-RNA-nivåer.

Detekterbara nivåer av HCV-RNA under detektions kvantifieringsgränsen metod kan inte jämställas till "icke detekterbara nivåer" för ett beslut om varaktigheten av behandlingen, eftersom det kan leda till att utse en otillräcklig varaktighet av behandlingen och öka frekvensen av återfall (se tabell 1 på de regler Insivo® utsättning av läkemedlet, peginterferon alfa och ribavirin).

Behandlingstid - vuxna patienter som tidigare fått behandling med partiellt svar eller nollrespons på terapi

Behandlingen bör starta Insivo® läkemedel i kombination med peginterferon alfa och ribavirin och prodolozhat i 12 veckor, följt av den enda terapin med peginterferon alfa och ribavirin (ingen Insivo®), den totala varaktigheten av behandlingen var 48 veckor (se. Fig. 2).

Figur 2. Behandlingstiden för vuxna patienter som tidigare fått antiviral behandling för hepatit C med partiellt eller inget svar på behandlingen

ochnsivo®

peginterferon alfa + ribavirin

4 veckor 12 veckor 48 veckor

HCV-RNA-nivån bör kontrolleras vid 4: e och 12: e veckan (se tabell 1 för reglerna för att avbryta behandlingen med Insivo®-läkemedel, peginterferon alfa och ribavirin).

Eftersom det är osannolikt att patienter med otillräckligt virologiskt svar som uppnås bestående virologiskt svar (SVR), är det lämpligt att avbryta behandlingen för patienter med HCV-RNA> 1000 lU / ml under 4 minuter, eller 12 veckor (se. Tabell 1).

Tabell 1: Riktlinjer för tillbakadragande av Insivo®, peginterferon alfa och ribavirin

HCV RNA> 1000 IE / ml vid vecka 4 behandling

RNA HCV> 1000 IE / ml vid den 12: e behandlingen veckan

telaprevir

innehåll

Latinnamn [redigera]

Farmakologisk grupp [redigera]

Antivirala läkemedel (andra än HIV)

Ämnenets egenskaper [redigera]

Telaprevir är ett antiviralt medel, en NS3 / 4A-hämmare av hepatit C-virusproteas.

Farmakologi [redigera]

Telaprevir är en hämmare av serin NS3 / 4A proteas av hepatit C-viruset, vilket är nödvändigt för replikation av viruset.

Användning av metoden för biologisk utvärdering av ett HCV-replikon av subtyp 1B, IC-värdet50 med avseende på vild typ HCV var 0,344 uM, vilken var jämförbar med IC50 med avseende på viruset av subtyp 1A, vilket var 0,28 μM.

Telaprevirs farmakokinetik studerades hos friska vuxna volontärer och patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion. Telaprevir administrerades intravenöst vid måltider i en dos av 3 tabletter. 375 mg (1125 mg totalt) två gånger dagligen i 12 veckor, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Koncentrationerna av telaprevir i blodet var högre med samtidig intag av peginterferon alfa och ribavirin än med endast telaprevir. Koncentrationerna av telaprevir var desamma som vid samtidig administration med peginterferon alfa-2a och ribavirin och samtidig intag av peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Vid intagning absorberas telaprevir med största sannolikhet i tunntarmen. Det finns inga data om absorption i tjocktarmen. Cmax Telaprevir i plasma uppnås efter 4-5 timmar. In vitro-studier på humana Caco-2-celler har visat att telaprevir är ett substrat av P-gp.

AUC0-24 telaprevir vid steady state var liknande oberoende av om tas daglig dos av 2250 mg i tre (750 mg var 8: e timme) eller två (1250 mg 2 gånger dagligen) administrering. telaprevir koncentration ökade med 20% samtidigt som han får ett högt kaloriinnehåll kost rik på fett (56 g fett, 928 kcal) jämfört med samtidig födointag standardkalori (21 g fett, 561 kcal).

Telaprevir ska tas med måltider, eftersom vid mottagning telaprevir Fasting AUC minskade 73%, 26% - medan mottagning av en kalorifattig mat med hög proteinhalt (9 g fett, 260 kcal) och vid 39% - medan mottagning av en kalorifattig mat med låg fetthalt (3, 6 g fett, 249 kcal) jämfört med det samtidiga intaget av normalt kaloriintag.

Telaprevir är associerat med plasmaproteiner, 59-76%, huvudsakligen med alfa1-syra glykoprotein och albumin. Efter intagning visar en uppenbar Vd telaprevir är 252 liter med en individuell variation på 72,2%.

Telaprevir genomgår intensiv metabolism i levern genom hydrolys, oxidation och reduktion. Många metaboliter av telaprevir hittades i avföring, blodplasma och urin. Vid upprepad förtäring telaprevir huvudmetaboliter anses R-diastereomer av telaprevir, vilket är 30 gånger mindre aktiva jämfört med telaprevir, pyrazin syra och rekonstitueras alfa ketoamidnoy kommunikations telaprevir inaktiv metabolit.

in vitro-studier med användning av humana rekombinanta isoformer av cytokrom P450 (CYP) visade att CYP3A4 är det huvudsakliga isoenzymet isoformen av CYP, som ansvarar för CYP-medierad metabolism av telaprevir.

In vitro-studier med rekombinanta aldoketoreduktaser har visat att dessa och eventuellt andra reduktaser också är ansvariga för telaprevirs metabolism. Andra proteolytiska enzymer deltar också i hydrolysen av telaprevir. Studier som använder rekombinanta humana CYP-isoenzymsystem har visat att telaprevir är en hämmare av CYP3A4-isoenzymet. Det finns inga tecken på inhibering av CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6 isoenzymer av telaprevir in vitro. In vitro detekterades inte induktionen av telaprevir av isoenzymerna CYP1A2, CYP2B6, CYP2C och CYP3A. På grundval av resultaten av kliniska studier av läkemedelsinteraktioner kan emellertid induktion av metaboliska enzymer av telaprevir inte uteslutas.

In vitro-studier har visat att telaprevir inte är en hämmare av UGT1A9 eller UGT2B7. In vitro-studier av rekombinant UGT1A3 har visat att telaprevir kan hämma detta enzym. Den kliniska betydelsen av detta fenomen är oklart. Samtidig administrering av telaprevir med en enstaka dos buprenorfin, ett partiellt substrat av UGT1A3, hos friska vuxna volontärer ledde inte till en ökad systemisk effekt av buprenorfin. In vitro observerades ingen hämning av telopreviralkoholdehydrogenas.

Enligt in vitro-studier är telaprevir en hämmare av polypeptidbärarna av organiska anjoner - OATP1B1 och OATP2B1.

In vitro fanns ingen hämning av telaprevir av organiska katjonbärare (OCT) OCT2 eller bärare av organiska anatomer (OAT) OAT1.

Telaprevir är en svag hämmare av in vitro-transportörer proteinfamilj MATE (multiläkemedels och toxin extrudering) Mate1 och MATE2K, som ansvarar för multidrogresistens och clearance av toxiner från cellerna med IC50 28,3 och 32,5 pM, respektive. Den kliniska betydelsen av denna effekt är för närvarande okänd.

Efter oral administrering av en enkeldos av 750 mg av 14 C-märkt telaprevir hos friska frivilliga, var 90% av radioaktiviteten som finns i avföring, urin och utandningsluft under 96 h. Det genomsnittliga värdet inmatas radioaktiv dos detekterad i avföringen, 82% i utandad luft - 9% och i urin - 1%. Förhållandet oförändrat 14 C-märkt telaprevir och VRT-127394 i den radioaktivitet som detekterades i avföring från 31,8 och 18,7% resp.

Efter oral administrering är det uppenbara totala clearance av telaprevir 32,4 liter med en individuell variation på 27,2%. Genomsnittlig T1/2 Efter intag av en enstaka dos av 750 mg telaprevir är 4-4,7 timmar.

Koncentrationen av telaprevir ökar mer än i proportion till dosen efter ett enkelt intag av doser i intervallet 375 till 1875 mg under måltider, kanske på grund av mättnad av metaboliska vägar eller frisättning av transportproteiner.

Applikation [redigera]

Telaprevir: Kontraindikationer [behövs]

  • Överkänslighet mot telaprevir;
  • Säkerheten och effekten av telaprevir hos patienter under 18 år och över 65 år har inte fastställts.
  • telaprevir inte tas samtidigt med PM, ett spelrum som är beroende av CYP3A isoenzym-aktivitet och en ökning av plasmakoncentrationen som åtföljs av allvarliga och / eller livshotande händelser (dvs som har ett snävt terapeutiskt index); Telaprevir kan inte tas samtidigt med antiarytmiska medel i klasserna IA, IC eller III, med undantag för lidokain för IV-administrering.
  • Telaprevir kan inte tas samtidigt med läkemedel som aktiverar isoenzym CYP3A; Detta kan åtföljas av en förlust av effekten av telaprevir.

Applicering under graviditet och amning [redigera]

Telaprevir har inte teratogent hos råttor eller möss och anses inte vara giftigt för utvecklings avkomma av dessa djur.

Det är inte känt om telaprevir utsöndras i kvinnors bröstmjölk. På grund av de eventuella negativa effekterna av telaprevir på spädbarn före behandlingens början ska amning avbrytas.

Telaprevir: Biverkningar [redigera]

Mycket ofta (≥1 / 10); ofta (≥1 / 100, 200 mg) itrakonazol eller ketokonazol. Det finns fall av kammartakykardi förlänger QT-intervallet, och förekomsten av typen "piruett" samtidigt som han får med vorikonazol och posakonazol. Fallet av förlängning av QT-intervallet med samtidig administrering med ketokonazol beskrivs också. På grund av den stora mängd enzymer som är involverade i metabolismen av vorikonazol är dess interaktion med telaprevir svår att förutsäga. Vorikonazol kan inte ges till patienter som får telaprevir. Användningen av vorikonazol är endast motiverad om nyttan med att ta det överstiger den möjliga risken.

Domperidone. Ökning av koncentrationen av domperidon (hämning av isoenzym CYP3A). Koncentrationen av domperidon kan öka vid samtidig mottagning med telaprevir. Ta inte domperidon samtidigt som telaprevir.

Kolkicin. Ökad koncentration av kolchicin (inhibering av isoenzym CYP3A). Administrera inte colchicin samtidigt med telaprevir till patienter med lever- och njursvikt. Detta kan leda till en ökning av toxiciteten hos kolchicin. Patienter med normal lever- och njurefunktion rekommenderas tillfälligt att sluta ta kolchicin eller reducerad kolchicin med en minskning av dosen.

Rifabutin. Minskad koncentration av telaprevir; ökande koncentrationer av rifabutin (induktion av CYP3A isoenzym rifabutin, inhibering av CYP3A isoenzym telaprevir). Med samtidig administrering av telaprevir och rifabutin kan koncentrationen av den tidigare minska, medan den andra kan öka. På grund av lägre koncentrationer kan telaprevir vara mindre effektivt. Samtidig mottagning av telaprevir och rifabutin rekommenderas inte.

Rifampicin. Minskar exponeringen av telaprevir - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Cmax - 0,14 (0,11-0,18); ökning av koncentrationen av rifampicin (induktion av CYP3A isoenzym rifabutin, inhibition av CYP3A isoenzym telaprevir). Samtidig mottagning av telaprevir och rifampicin är kontraindicerat.

Quetiapin. Ökad koncentration av quetiapin. Samtidig användning av quetiapin och telaprevir kan öka den systemiska effekten av quetiapin. Dosen av quetiapin bör minskas betydligt när den kombineras med telaprevir.

Alprazolam, parenteral midazolam, oral midazolam, oral triazolam. Ökad exponering för alprazolam - AUC - 1,35 (1,23-1,49), Cmax 0,97 (0,92-1,03); en ökning av exponeringen av midazolam (iv administrering) AUC - 3,4 (3,04-3,79), Cmax - 1,02 (0,8-1,31); en ökning av exponeringen av midazolam (oral administrering) AUC - 8,96 (7,75-10,35), Cmax - 2,86 (2,52-3,25); ökning av koncentrationen av triazolam (hämning av isoenzym CYP3A4). Med samtidig användning av alprazolam och telaprevir ökar systemisk exponering för alprazolam med 35%. Det är nödvändigt att övervaka patientens kliniska tillstånd. I kombination med parenteral midazolam och telaprevir ökar den systemiska effekten av midazolam 3,4 gånger. Dessa läkemedel kan användas tillsammans endast under förhållanden då kontrollen av patientens kliniska tillstånd och den nödvändiga medicinsk behandlingen vid andningsdepression och / eller långvarig sedering säkerställs. Tänk på möjligheten att minska dosen av midazolam, speciellt om den används upprepade gånger. Samtidig administrering av oral midazolam och triazolam med telaprevir är kontraindicerat.

Zolpidem (icke-bensodiazepinsederande). Minskar exponeringen för zolpidem - AUC - 0,53 (0,45-0,64), Cmax - 0,58 (0,52-0,66) (interaktionsmekanismen är okänd). När den används tillsammans med telaprevir reduceras den systemiska effekten av zolpidem med 47%. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd och titrera dosen av zolpidem för att uppnå önskad klinisk effekt.

Amlodipin, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Ökad exponering för amlodipin - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Cmax - 1,27 (1,21-1,33) (inhibering av isoenzym CYP3A); ökning i koncentrationen av CCB (inhibering av isoenzym CYP3A och / eller påverkan på transport av P-gp i tarmen). Samtidig administrering med telaprevir ökade systemiska effekter av amlodipin med 2,8 gånger. Försiktighet bör tas och överväga möjligheten att minska dosen av amlodipin. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd. Vid samtidig användning med telaprevir kan koncentrationen av andra CCB öka. Försiktighet måste vidtas. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd.

Systemisk - dexametason; Inandning och intranasal - flutikason, budesonid. Reduktion av koncentrationen av telaprevir (inducerande isoenzym CYP3A); en ökning av koncentrationen av flutikason och budesonid (inhibering av isoenzym CYP3A). Systemisk dexametason aktiverar CYP3A-isoenzymet och kan minska koncentrationen av telaprevir i blodplasman. Detta kan leda till förlust av terapeutisk effekt av telaprevir. Denna kombination ska tas med försiktighet eller överväga möjligheten att ta alternativa läkemedel. Samtidigt tar inhalerat flutikason eller budesonid med telaprevir kan öka blodkoncentrationen av flutikason och budesonid, vilket leder till en betydande minskning av serumkortisolkoncentrationer. Att ta flutikason eller budesonid tillsammans med telaprevir rekommenderas inte. Administreringen av flutikason eller budesonid samtidigt med telaprevir är endast motiverad om nyttan av att ta läkemedelsdata överstiger den möjliga risken.

Endotelinreceptorblockerare

Bosentan. Ökad bosentankoncentration; minskning av telaprevirs koncentration (inducerar isozym CYP3A med bosentan, hämmar isoenzym CYP3A av telaprevir). Vid samtidig administration med telaprevir kan koncentrationen av bosentan öka. Försiktighet måste vidtas. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd.

Biverkningar för behandling av HIV-infektion: HIV-proteashämmare

Atazanavir / ritonavir. Minskar exponeringen av telaprevir - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Cmax - 0,79 (0,74-0,84), Cmin - 0,85 (0,75-0,98); ökning av exponeringen för atazanavir - AUC - 1,17 (0,97-1,43), Cmax - 0,85 (0,73-0,98), Cmin - 1,85 (1,4-2,44) (telaprevir CYP3A isoenzym hämning). Den interaktionsstudie på friska frivilliga som fick telaprevir samtidigt med atazanavir / ritonavir åtföljs av en minskning av systemisk exponering av telaprevir i ett jämviktstillstånd med 20% och öka den systemiska exponeringen av atazanavir vid jämvikt vid 17%. Klinisk och laboratorieövervakning av bilirubinkoncentration rekommenderas.

Darunavir / ritonavir. Minskar exponeringen av telaprevir - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Cmax - 0,64 (0,61-0,67), Cmin - 0,68 (0,63-0,74); en minskning av exponeringen av darunavir - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Cmax - 0,6 (0,56-0,64), Cmin - 0,58 (0,52-0,63) (interaktionsmekanismen är okänd). Den interaktionsstudie på friska frivilliga som fick telaprevir samtidigt med darunavir / ritonavir åtföljs av en minskning av systemisk exponering av telaprevir i jämviktstillstånd vid 35% och minskade systemiska exponeringen av darunavir i jämviktstillstånd vid 40%. Det rekommenderas inte samtidig mottagning av darunavir / ritonavir och telaprevir.

Fosamprenavir / ritonavir. Minskar exponeringen av telaprevir - AUC - 0,68 (0,63-0,72), Cmax - 0,67 (0,63-0,71), Cmin - 0,7 (0,64-0,77); en minskning av exponeringen av amprenavir - AUC - 0,53 (0,49-0,58), Cmax - 0,65 (0,59-0,7), Cmin - 0,44 (0,4-0,5) (interaktionsmekanismen är okänd). Den interaktionsstudie på friska frivilliga som fick telaprevir tillsammans med fosamprenavir / ritonavir åtföljas av en minskning av systemisk exponering av telaprevir i jämviktstillstånd vid 32% och minskade systemisk exponering fosamprenavir vid jämvikt vid 47%. Samtidig användning av fosamprenavir / ritonavir och telaprevir rekommenderas inte.

Lopinavir / ritonavir. Minskad exponering för telaprevir - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Cmax - 0,47 (0,41-0,52), Cmin - 0,48 (0,4-0,56); exponering för lopinavir - ingen förändring - AUC - 1,06 (0,96-1,17), Cmax - 0,96 (0,87-1,05), Cmin - 1,14 (0,96-1,36) (interaktionsmekanismen är okänd). I en interaktionsstudie på friska frivilliga som fått telaprevir tillsammans med lopinavir / ritonavir åtföljs av en minskning av systemisk exponering av telaprevir vid steady state med 54% och den systemiska exponeringen för lopinavir i jämviktstillstånd ändras inte. Samtidig administrering av lopinavir / ritonavir och telaprevir rekommenderas.

Biverkningar för hiv-behandling: revers transkriptashämmare

Efavirenz. Minska exponeringen av telaprevir (1125 mg var 8: e timme) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), Cmax - 0,86 (0,76-0,97), Cmin - 0,75 (0,66-0,86); en minskning av exponeringen av efavirenz (+ telaprevir 1125 mg var 8: e timme) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), Cmax - 0,76 (0,68-0,85), Cmin - 0,9 (0,81-1,01) (induktion av isoenzym CYP3A av efavirenz). Den interaktionsstudie på friska frivilliga som fått telaprevir (1125 mg var 8: e timme) samtidigt med efavirenz åtföljdes av en minskning av systemisk exponering för efavirenz i ett jämviktstillstånd vid 18% och den systemiska exponeringen för telaprevir vid steady state minskade med 18% jämfört med mottagningen av telaprevir vid en dos av 750 mg var 8: e timme.

etravirin. Minska exponeringen av telaprevir (750 mg var 8: e timme) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Cmax - 0,9 (0,79-1,02), Cmin - 0,75 (0,61-0,92); Exponering för etravirin (+ telaprevir 750 mg var 8: e timme) - ingen förändring - AUC - 0,94 (0,85-1,04), Cmax - 0,93 (0,84-1,03), Cmin 0,97 (0,86-1,1). I studier av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga personer visades att Css Telaprevir i blodplasma reduceras med 16%, vilket inte anses vara kliniskt signifikant. Det fanns ingen kliniskt signifikant effekt av denna läkemedelsinteraktion på koncentrationen av etravirin i blodplasman. Ingen dosjustering krävs när samtidig etravirin och telaprevir tas.

Rilpivirin. Minska exponeringen av telaprevir (750 mg var 8: e timme) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), Cmax - 0,97 (0,79-1,21), Cmin - 0,89 (0,67-1,18); ökad exponering för rilpivirin (+ telaprevir 750 mg var 8: e timme) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), Cmax - 1,49 (1,2-1,84), Cmin - 1,93 (1,55-2,41). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga patienter med samtidig administrering av telaprevir och rilpivirin Css Telaprevir minskade med 5%, Css rilpivirin i blodplasma ökade med 1,78 gånger. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt signifikanta. Det är inte nödvändigt att justera dosen vid samtidig administrering av rilpivirin och telaprevir.

Tenofovir är ett dysoproxylfumarat. Exponering av telaprevir - utan förändring - AUC-1 (0.94-1.07), Cmax - 1,01 (0,96-1,05), Cmin - 1,03 (0,93-1,14); en ökning av exponeringen av tenofovirdisoproxilfumarat-AUC-1,3 (1,22-1,39), Cmax - 1,3 (1,16-1,45), Cmin - 1,41 (1,29-1,54) (inverkan på P-gp-transport i tarmarna). I interaktionsstudie på friska försökspersoner som fick telaprevir samtidigt med tenofovirdisoproxilfumarat åtföljdes av en ökning av den systemiska exponeringen av tenofovirdisoproxilfumarat är ca 30%. Det rekommenderas att noga övervaka patientens kliniska tillstånd och laboratorieparametrar.

Abakavir, zidovudin. Samspelet studerades inte. Effekten av telaprevir på UDF-HT kan inte utvärderas. Telaprevir kan påverka koncentrationen av abakavir och zidovudin i blodet.

Molekylär kedja integrasinhibitor

Raltegravir. Exponering av telaprevir - utan förändring - AUC - 1,07 (1-1.15), Cmax - 1,07 (0,98-1,16), Cmin 1,14 (1,04-1,26); ökning av exponeringen för raltegravir - AUC - 1,31 (1,03-1,67), Cmax - 1,26 (0,97-1,62), Cmin - 1,78 (1,26-2,53). Det är inte nödvändigt att justera dosen vid samtidig administrering av raltegravir och telaprevir.

Hämmare av HMG-CoA-reduktas

Atorvastatin. En ökning av exponeringen av atorvastatin - AUC - 7,88 (6,82-9,07), Cmax - 10,3 (8,74-12,85) (inhibering av isoenzym CYP3A4). Vid samtidigt administrering med telaprevir stiger den systemiska effekten av atorvastatin 8 gånger. Samtidig administrering av atorvastatin och telaprevir är kontraindicerat.

Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin. Ökad exponering av statin. Samtidig mottagning rekommenderas med försiktighet. Vid samtidig tillträde bör patientens kliniska tillstånd övervakas.

Etinylestradiol, noretindron. Reduktion av exponeringen av etinylestradiol - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Cmax - 0,74 (0,68-0,8), Cmin - 0,67 (0,63-0,71); exponeringen av noretindron - utan förändring - AUC - 0,89 (0,86-0,93), Cmax - 0,85 (0,81-0,89), Cmin - 0,94 (0,87-1) (interaktionsmekanismen är okänd). Med samtidig administrering med telaprevir minskar systemisk exponering för etinyl östradiol med 28%. Vid användning av preventivmedel baserat på östrogen under behandling med telaprevir, bör alternativa icke-hormonella preventivmetoder väljas. Om patienten får hormonersättningsterapi med östrogener, bör kliniska tecken på östrogenbrist övervakas.

Cyklosporin, sirolimus, takrolimus. En ökning av exponeringen av cyklosporin - AUC - 4,64 (3,9-5,51), Cmax - 1,32 (1,08-1,6); ökad exponering för sirolimus ökning av exponeringen takrolimus - AUC - 70,3 (52,9-93,4), Cmax -. 9,35 (6,73-13) (hämning isoenzym CYP3A, hämning av transportproteiner när det tas samtidigt med telaprevir koncentrationer av cyklosporin, sirolimus och takrolimus i blodplasman kan stiga avsevärt i detta fall bör vara mycket lägre dos och öka den immunosuppressiva doseringsintervallet.. det rekommenderas att reglera koncentrationen av immunsuppressiva medel i blodet, njurfunktion och biverkningar av immunsuppressorer. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet. rekommenderas inte intag av telaprevir kandidater för transplantation ation organ.

Salmeterol. Ökad koncentration av salmeterol (hämning av isoenzym CYP3A). Vid samtidig användning med telaprevir kan koncentrationen av salmeterol öka. Samtidig mottagning av telaprevir och salmeterol rekommenderas inte. Denna kombination kan öka risken för kardiovaskulära biverkningar av salmeterol, inklusive förlängning av QT-intervallet, hjärtklappning och sinus takykardi.

Hypoglykemiska medel för oral administrering

Repaglinid. Ökad expagering av repaglinid. Samtidig mottagning av drogdata rekommenderas med försiktighet. Vid samtidig tillträde bör patientens kliniska tillstånd övervakas.

Metadon. Minskar exponeringen av R-metadon - AUC - 0,71 (0,66-0,76), Cmax - 0,71 (0,66-0,76), Cmin - 0,69 (0,64-0,75) (ingen effekt på koncentrationen av obundet R-metadon, förskjutning av metadon från bindning till plasmaproteiner). Vid samtidig behandling med telaprevir minskar koncentrationen av metadon med 29%. I början av samtidig användning av telaprevir krävs inte metadondosjustering. Ändå rekommenderas att övervaka patientens kliniska status, Under underhållstiden kan vissa patienter behöva dosjustering för metadon. Fallet av förlängning av QT-intervallet och förekomst av ventrikulär takykardi av typen "pirouette" med samtidig mottagning med metadon beskrivs.

Buprenorfin. Exponering av buprenorfin - utan förändring - AUC - 0,96 (0,84-1,1), Cmax - 0,8 (0,69-0,93), Cmin 0,94 (0,87-1,3). Det är inte nödvändigt att justera dosen vid samtidig administrering av buprenorfin och telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Ökning av koncentrationen av inhibitorn PDE-5 (inhibering av isoenzym CYP3A). Det rekommenderas inte samtidig användning av sildenafil och vardenafil med telaprevir. För att behandla erektil dysfunktion kan du ta försiktighet med tadalafil i en enstaka dos av högst 10 mg (inte mer än 1 gång i 72 timmar). I detta fall ska de negativa effekterna av PDE-5-hämmare övervakas noggrant. Vid behandling av lunghypertension är samtidig administrering av sildenafil eller tadalafil och telaprevir kontraindicerat.

Protonpumpshämmare

Esomeprazol. Exponering av telaprevir - utan förändring - AUC - 0.98 (0.91-1.05), Cmax - 0,95 (0,86-1,06). Eftersom esomeprazol inte påverkar koncentrationen av telaprevir i blodplasman kan protonpumpshämmare tas utan dosjustering.

Telaprevir: Dosering och administration [redigera]

Inuti, 2 tabletter 375 mg (750 mg totalt) telaprevir 3 gånger om dagen (var 8: e timme) eller 3 tabletter. 375 mg (1125 mg totalt) 2 gånger om dagen med måltider. Den totala dagliga dosen av telaprevir är 6 tabletter. (2250 mg).

Telaprevir ska ges i kombination med peginterferon alfa och ribavirin.

Försiktighetsåtgärder [redigera]

Telaprevir ska endast användas i kombination med peginterferon alfa och ribavirin.

Telaprevir kan inte användas, antingen med peginterferon alfa ensam eller med enbart ribavirin.

Behandling kombination av telaprevir, peginterferon alfa och ribavirin har noterats allvarliga hudreaktioner (inklusive toxisk epidermal nekrolys) som potentiellt skulle kunna äventyra patientens liv eller resultera i dödsfall. Dödliga resultat observerades hos patienter med progressivt utslag tillsammans med systemiska manifestationer, fortsatte att ta emot telaprevir som en del av kombinationsbehandling efter detektion av svår utslag.

I placebokontrollerade kliniska prövningar av fas 2 och 3 noterades utslag av utslag med eosinofili och systemisk symptomatologi (DRESS-syndrom) hos 0,4% av patienterna. Förekomsten av Stevens-Johnsons syndrom noterades hos mindre än 0,1% av patienterna. I alla fall har utslaget lösts efter att behandlingen avslutats. Patienten ska informeras om sannolikheten för att utveckla ett allvarligt utslag och behovet av samråd med läkaren vid ny utslag eller ökad svårighetsgrad av det existerande utslaget.

Rekommendationer för bedömning av svårighetsgrad och korrigering av utslag

Utslag av mild grad. Lokalt utslag och / eller lokal utslag med skador på en begränsad del av kroppsytan (kan förekomma på flera isolerade områden i kroppen). Det är nödvändigt att övervaka utvecklingen av utslaget tills symptomen är fullständigt löst.

Utbrott i måttlig grad. Diffusivt utslag, som täcker ≤50% av kroppsytan. Övervaka utvecklingen av utslag eller systemiska symtom tills utslaget försvinner. Tänk på möjligheten att konsultera en hudläkare. Vid utbrott av utslag bör möjligheten att avbryta användningen av telaprevir beaktas. Om en måttlig grad av utslag fortsätter att utvecklas och ingen förbättring sker inom 7 dagar efter det att telaprevir har avbrutits, ska ribavirin avbrytas. En tidigare avbrytande av ribavirin kan krävas om det finns en signifikant progression av utslaget efter avbrytande av telaprevir. Det är möjligt att fortsätta användningen av peginterferon alfa, utom när det behövs medicinsk för att stoppa användningen av peginterferon alfa. Vid progression av måttligt till svårt utslag (med en lesion> 50% av kroppsområdet) är det nödvändigt att helt avbryta användningen av telaprevir.

Utbrott svårt. Utslaget fångar> 50% av kroppsytan eller är förknippad med signifikanta systemiska symtom, utseende av blåsor, blåsor, sår på slemhinnorna, skador på målorganen, hudutplantering. Det ska omedelbart sluta att ta telaprevir, kontakta en hudläkare, övervaka patientens tillstånd tills utslaget försvinner. Terapi med ribavirin och peginterferon alfa kan fortsättas. Om det inte sker någon förbättring i patientens tillstånd inom 7 dagar efter det att telaprevir har avbrutits, rekommenderas samtidig eller tillfällig tillfällig eller permanent avbrytande av ribavirin och / eller peginterferon alfa. För medicinsk tidigare kan kräva avbrytande inställda eller ribavirin och / eller peginterferon alfa.

Diagnos eller misstänks generaliserade bullösa utslag, DRESS-syndrom, Stevens-Johnson / toxisk epidermal nekrolys syndrom, akut generaliserad exanthematous pustulos, polymorf exsudativ erytem. Symptomen på Stevens-Johnson syndrom: förekomsten av svåra utslag med fjällande hud som kan åtföljas av feber, influensaliknande symtom, blåsor i munnen, ögonen och / eller på könsorganen. Det ska omedelbart sluta helt att använda telaprevir, peginterferon alfa och ribavirin, sök råd från en hudläkare. Det är också nödvändigt att överväga möjligheten att avskaffa andra accepterade läkemedel som har en bieffekt i form av svår hudutslag.

Det är inte möjligt att återuppta behandlingen med telaprevir igen efter det att den har dragits tillbaka.

Vid användning av telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin ökar incidensen av anemi, inkl. allvarlig grad. Det rekommenderas att övervaka koncentrationen av Hb före och under behandlingen.

Vid avskaffande av ribavirin på grund av utvecklingen av anemi är det också nödvändigt att avbryta behandlingen med telaprevir. Med eliminering av telaprevir på grund av utvecklingen av anemi kan patienter fortsätta behandlingen med ribavirin och peginterferon alfa under den föreskrivna tiden.

Behandling med ribavirin kan återupptas enligt rekommendationen för användning av ribavirin. Minska inte dosen av telaprevir och fortsätt behandlingen med telaprevir vid avbokning.

Hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi är föremål för kontroll och vid behov korrigering - före och under behandling med telaprevir.

Förekomsten av HCV RNA ska övervakas vid 4: e och 12: e veckan, såväl som i enlighet med kliniska indikationer. Hos alla patienter före den kombinerade behandlingen med telaprevir är nödvändigt att genomföra följande laboratorietester: fullständig blod med leukocyt formeln, koncentrationen av elektrolyter, serumkreatinin, TSH, urinsyra.

De rekommenderade grundvärdena för laboratorieindikatorer, där början av kombinerad behandling med telaprevir är möjlig:

  • Hb> 12 g / dl (hon); ≥13 g / dl (hane);
  • trombocyter ≥ 90000 / mm 3;
  • absolut antal neutrofiler> 1500 / mm3;
  • adekvat kontrollerad funktion av sköldkörteln (TTG);
  • beräknat Cl kreatinin ≥50 ml / min;
  • kaliumkoncentration ≥3,5 mmol / l;
  • albumin> 3,3 g / dl.

Genomförande av allmänna blodprov (inklusive analysen av leukocytformeln) rekommenderas vid 2, 4, 8 och 12 veckor, och därefter på kliniska indikationer.

Biokemiskt blodprov (koncentration av elektrolyter, serumkreatinin, urinsyra, hepatiska enzymer, bilirubin, TSH) rekommenderas att utföras med samma frekvens som de allmänna blodprov eller enligt kliniska indikationer.

Otillräckligt svar på behandlingen

Patienter med otillfredsställande svar på antiviral behandling ska avbryta behandlingen med telaprevir.

Användning av telaprevir i kombination med peginterferon alfa-2b

All klinisk forskning fas 3 genomfördes med användning peginterferon alfa-2a telaprevir i kombination med ribavirin. Uppgifter om användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa-2b hos patienter som tidigare behandlats frånvarande, och data för användning i patienter som inte tidigare har fått behandling, är begränsad. Patienter har inte fått tidigare behandling under behandling med peginterferon alfa 2a / ribavirin (n = 80) eller peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) i kombination med telaprevir i en öppen studie noterade jämförbar frekvens SVR. Men patienter som behandlats med peginterferon alfa-2b, oftare en ökning av virusbelastning, och de är mindre benägna att uppfylla kriterierna för att minska den totala behandlingstiden.

Användningen av telaprevir vid behandling av andra HCV-genotyper

Det finns otillräckliga kliniska data om behandling av patienter med andra genotyper av HCV, förutom den 1: a. I detta avseende rekommenderas användningen av telaprevir hos patienter med andra HCV-genotyper, förutom den första, inte.

Användning hos patienter med avancerad leversjukdom

Hypoalbuminemi och reducerade trombocyttal noterades som prekursorer till allvarliga komplikationer av leversjukdom, liksom vid behandling av interferoner (inklusive leversvikt, svåra bakterieinfektioner). Dessutom patienter med dessa karakteristika mottagande telaprevir i kombination med peginterferon plus ribavirin, har en hög förekomst av anemi. Telaprevir i kombination med peginterferon plus ribavirin rekommenderas inte för användning hos patienter med indikatorer på trombocyt 3 och / eller albumin 10 poäng i Child-Pugh) eller dekompenserad cirros (ascites, blödning på grund av portal hypertension, encefalopati eller gulsot orsakas inte Gilbert syndrom) inte studerat. Därför rekommenderas inte användning av telaprevir hos dessa patienter.

Användningen av telaprevir har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion med måttlig svårighetsgrad (grad B, 7-9 på Child-Pugh-skalan). Rekommenderade doser av telaprevir för denna kategori av patienter är inte fastställda. Därför rekommenderas inte utnämningen av teloprevir i denna kategori av patienter.

Studier har gjorts på användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för patienter med HCV-genotyp 1 som har genomgått levertransplantation utan cirros, med stabila levertransplantatmottagande takrolimus, eller cyklosporin A. Säkerhetsprofilen för behandling av patienter som inte tidigare behandlats med terapi och även redan fått sin utsatta donator levertransplantation, under ständig introduktion immunodspressantov takrolimus eller cyklosporin a var jämförbar säkerhetsprofil hos patienter, inte utsatt för transplantation.

Det finns inga kliniska data om behandling av patienter med telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin före transplantation eller peri-transplantationsperioden.

HCV / HIV-samtidig infektion (humant immunbristvirus)

Användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för patienter med HCV / HIV-infektion utvärderades i en studie av HIV-infekterade patienter, medan en grupp av patienter hade inte fått någon antiretroviral terapi, en annan grupp - emot. Säkerhetsprofilen för telaprevir vid behandling av patienter med samtidig som inte tidigare fått eller erhöll antiretroviral behandling med telaprevir var jämförbar säkerhetsprofil vid behandling av patienter monoinfitsirovannyh (endast HCV). Undantagen var patienter som får antiretroviral terapi samtidigt atazanavir / ritonavir, i vilken det fanns en övergående ökning i koncentrationen av bilirubin i 2: a veckan av behandlingen. Koncentrationen av bilirubin återvände normalt till den 12: e veckan av behandlingen.

Samtidig HCV / HBV-infektion (hepatit B-virus)

Det finns inga data om användning av telaprevir hos patienter med samtidig HCV / HBV-infektion.

Användning hos barn

Telaprevir rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år, eftersom säkerheten och effekten i denna population inte har fastställts.

Sköldkörtelsjukdomar

Vid kombinationsterapi, kan inklusive telaprevir öka i blodkoncentrationen av TSH, vilket kan indikera en exacerbation eller återkommande förexisterande eller överföras i det förflutna hypotyreoidism eller hypotyreos inträffar de novo. Koncentrationen av TSH i blodet bör övervakas före och under behandling med en kombination av telaprevir. Behandlingen genomförs i enlighet med klinisk genomförbarhet, inkl. Det kan bli nödvändigt att korrigera dosen av sköldkörtelhormonersättningsterapi hos patienter med existerande hypotyroidism.

Påverkan på förmågan att köra fordon, mekanismer

Telaprevir har liten eller ingen effekt på förmågan att köra fordon och arbeta med maskiner. Inga relevanta studier har gjorts. Svimning och retinopati har rapporterats hos vissa patienter som tar telaprevir, vilket måste beaktas vid bedömning av patientens förmåga att köra fordon eller arbeta med mekanismer.

Lagringsvillkor [redigera]

Handelsnamn [redigera]

Insivo: tabletter, filmdragerade 375 mg; Johnson Johnson


Relaterade Artiklar Hepatit